Canavan slimība Simptomi, cēloņi, ārstēšana

The Canavan slimība tā ir reta ģenētiska slimība, kas rodas, jo smadzeņu nervu šūnas ir bojātas un nespēj sazināties viena ar otru.

Šī slimība ir sastopama jebkurā sabiedrībā un etniskajā grupā, lai gan tas ir daudz biežāk sastopams Ashkenazi ebreju populācijā (apmetušies uz austrumiem no Centrāleiropas) un viņu pēcnācējiem, kur tas skar 1 no 6400-13,00 cilvēkiem. Globālā izplatība nav zināma.

Canavan slimības raksturojums

Šī slimība ir leikokstrofiju grupā. Šī kategorija ietver visus ģenētiskos traucējumus, kuros ir bojāts mielīna apvalks, kas ieskauj neironu aksonus, un tāpēc nav labas komunikācijas starp neironiem.

Visbiežāk sastopamā un tajā pašā laikā nopietnākā šīs slimības forma ir jaundzimušā vai infantilā. Šī Canavan slimības forma skar jaundzimušos vai viņu pirmajos dzīves gados.

Bērniem, kas cieš no šīs slimības, pirmajos dzīves mēnešos nav nekādu problēmu, bet tie sāk ziedēt no 3 līdz 5 mēnešiem.

Galvenie simptomi rodas attīstības deficīta dēļ, kur bērniem ir motora problēmas, kas neļauj tām apgriezties, pagriezt galvas vai sēžot bez atbalsta.

Citi bieži sastopamie simptomi ir muskuļu vājums (hipotonija), patoloģiska galvas attīstība (macrocephaly) un uzbudināmība. Mazākā mērā viņiem var būt arī ēšanas, krampju un miega traucējumu problēmas.

Vēl viena mazāk izplatīta forma ir Canavan slimība, kas sākas vidējā bērnībā vai pusaudža vecumā. Bērniem un pusaudžiem ar šo slimību ir problēmas ar valodas attīstību un motoriskajām prasmēm, taču šīs problēmas bieži ir tik vieglas, ka tās nav identificētas kā Canavan slimības simptomi..

To cilvēku mūža ilgums, kuriem ir Canavan slimība, ir ļoti neviendabīgs, ievērojami mainoties atkarībā no slimības sākuma laika..

Bērni, kas cieš no jaundzimušo vai zīdaiņu formas, parasti dzīvo tikai dažus gadus, lai gan daži sasniedz pusaudžu un ļoti maz līdz pilngadībai. Kamēr tiem, kas cieš no nepilngadīgo formas, ir normāls dzīves ilgums.

Simptomi

Kā jau minēts, ir divas labi diferencētas Canavan slimības formas: jaundzimušo vai bērnības sākums un sākums vidējā bērnībā vai pusaudža gados.

Jaundzimušo vai bērnu sākums

Canavan slimības jaundzimušo vai zīdaiņa sākumposma simptomi ir ļoti nopietni, parasti nav pamanīti līdz 3–50 mēnešu vecumam, un tie ietver makrocefāliju, galvas motoriskās kontroles zudumu un attīstības deficītu. Attīstības deficīts kļūst redzamāks, kad bērns aug.

Visnopietnākie simptomi ir tie, kas saistīti ar motoriskām problēmām, jo ​​bērni nespēj sēdēt vai piecelties bez atbalsta, pastaigas vai runāšanas. Kad viņi kļūst vecāki, hipotonija var izraisīt spastiskumu.

Pat ja viņiem ir visas šīs motora problēmas, viņi var iemācīties sadarboties sociāli, smaidīt, norādīt objektus ...

Daži bērni arī cieš no redzes atrofijas, kas izraisa vizuālas problēmas, lai gan viņi joprojām var vizuāli identificēt objektus.

Kad simptomi aug, viņi pasliktinās, izraisot miega traucējumus, krampjus un barošanas problēmas. Bērns kļūst pilnīgi atkarīgs, kam nepieciešama palīdzība, lai veiktu jebkuru uzdevumu.

Šo bērnu dzīves ilgums ir diezgan īss, lielākā daļa mirst dažu gadu laikā, lai gan daži dzīvo līdz pusaudža vai pieauguša vecuma sasniegšanai.

Vidējā bērnība vai pusaudža vecums

Canavan slimība, kas sākas vidējā bērnībā vai pusaudža vecumā, ir mazāka nekā iepriekšējā. Simptomi ietver dažas grūtības verbālajā un motoriskajā attīstībā.

Lai gan tās parasti ir tik vieglas, ka tās nav identificētas kā Canavan slimības simptomi, šī slimība parasti tiek diagnosticēta pēc urīna analīzes, jo viens no marķieriem ir augsta N-acetil aspartīnskābes (NAA) koncentrācija. , par akronīmu angļu valodā - urīnā.

Cēloņi

Šo slimību izraisa mutācija gēnu, ko sauc par ASPA. Šis gēns ir aspartoacilāzes enzīma kontrole, kas ir atbildīga par NAA molekulu degradāciju.

ASPA gēna mutācija izraisa aspartoacilāzi, lai samazinātu tā efektivitāti, tāpēc tā nesadalās pietiekami daudz NAA molekulu un būs augsta šīs vielas koncentrācija. Jo ātrāk šī mutācija notiek, jo sliktāka ietekme ir.

Lai gan NAA molekulu darbība nav labi saprotama, šķiet, ka tās ir iesaistītas ūdens molekulu transportēšanā caur neironiem, un šīs vielas pārpalikums novērš jauna mielīna veidošanos un iznīcina esošo. Tas izraisa to, ka savienojumi starp neironiem nedarbojas pareizi un smadzenes nespēj normāli attīstīties.

Turklāt šī slimība var tikt pārmantota autosomālā recesīvā veidā. Tātad, ja katrs pāris loceklis ir ASPA gēna patogēno variantu nesējs un viņi nolemj būt bērnam, viņi, visticamāk,:

• Bērns šo slimību uzrāda 25% gadījumu.
• Bērns ir pārvadātājs 50% gadījumu, bet tam nav problēmu.
• Dēls nav pat 25% pārvadātājs.

Ir ļoti svarīgi, lai riskam pakļautajiem iedzīvotājiem, šajā gadījumā Ashkenazi ebreju pēcnācējiem, būtu ģenētiskā analīze, lai pārbaudītu, vai tie ir ASPA gēna nesēji pirms bērna uzņemšanas..

Ārstēšana

Ārstēšana ir atkarīga no slimības veida un simptomiem, ko katrs atsevišķi rada.

Jaundzimušo vai zīdaiņu Canavan slimības ārstēšana

Pašlaik Canavan slimības ārstēšana nav iespējama, tāpēc pieejamās terapijas koncentrējas uz pacienta dzīves kvalitātes uzlabošanu, sniedzot atbalstu, barojot, mitrinot un novēršot un ārstējot infekcijas..

Ieteicams, lai bērni saņemtu fizioterapijas terapiju, lai uzlabotu viņu pozu un motoriskās prasmes, lai izvairītos no kontraktūrām un muskuļu problēmām, piemēram, dekubītu čūlas. Viņi var arī piedalīties terapeitiskās un izglītojošās programmās, lai uzlabotu savas komunikācijas prasmes.

Ārstēšana ar zālēm ietver pretepilepsijas līdzekļus (AED), ja bērnam ir krampji, acetazolamīds (tirdzniecības nosaukums Diamox)^®), lai samazinātu intrakraniālo spiedienu un botulīna toksīna injekcijas (Botox)^®), lai ārstētu spastiskumu, ja tas ir klāt.

Ir nepieciešams sekot ik pēc 6 mēnešiem, lai pārbaudītu bērna stāvokli un to, kā notiek viņa attīstība.

Canavan slimības ārstēšana vidējā bērnībā vai pusaudža vecumā

Cilvēki, kas cieš no šīs slimības formas, piedzīvo daudz vieglākus simptomus, tāpēc viņiem parasti ir nepieciešama tikai terapija, lai uzlabotu valodu vai speciālās izglītības programmas. Viņiem nav nepieciešamas nekādas zāles.

Ieteicama ikgadēja bērna stāvokļa uzraudzība.

Jaunas ārstēšanas terapijas

Pašlaik tiek pētīta citu terapiju efektivitāte gan cilvēkiem, gan dzīvnieku modeļiem.

Pētījumi ar cilvēkiem

- Ne-vīrusu vektors

Ģenētiskās transplantācijas efektivitāte tiek pētīta bērnu ar Canavan slimību smadzenēs, izmantojot ne-vīrusu vektoru..

Pirmie rezultāti rāda, ka šāda veida transplantācijas bērni labi panes un izraisa dažas bioķīmiskas, radioloģiskas un vielmaiņas izmaiņas, bet nav lietderīgi slimību izārstēt, lai testus vēl veiktu (Leone et al. 2000, Janson et al. līdz 2002. gadam).

- Vector VAAV2

McPhee et al. (2006) veic pētījumu, kurā veselais ASPA gēns transplantēts vairākās bērnu ķermeņa vietās, izmantojot AAV2 kā vektoru. Vienā no testiem, kuros piedalījās 10 brīvprātīgie bērni. 3 no tiem transplantācija strādāja un neitralizēja tās antivielas, bet neviens no bērniem uzlabojās.

- Litija citrāts

Litija citrāts var samazināt NAA koncentrācijas līmeni smadzenēs, tāpēc Assadi et al. (2010) nolēma veikt eksperimentu, kurā viņi 60 dienas lietoja litija citrātu līdz 6 cilvēkiem ar Canavan slimību.

Tika konstatēts, ka NAA koncentrācija bazālajā ganglijā un frontālās daivas baltajā vielā, lai gan klīniskie uzlabojumi netika konstatēti.

- Glicerīna triacetāts

Aspartoacilāzes fermentu trūkums smadzenēs izraisa zemu acetāta līmeni, tāpēc Mahavarao un viņa komanda (2009) nolēma glicerīna triacetātu ievadīt diviem pacientiem ar Canaval slimību, lai paaugstinātu acetāta līmeni un redzētu, vai tas palielinās arī aspartoacilāzes līmeņi.

Pacienti šo savienojumu panāca labi, lai gan klīniskie uzlabojumi netika konstatēti. Pašlaik tie veic testus, ievadot lielāku glicerīna triacetāta daudzumu.

Pētījumi ar dzīvniekiem

Viens no veidiem, kā radīt dzīvnieku modeļus, kas pārstāv slimību, ir dzīvnieku radīšana izsitiens. Šie dzīvnieki, parasti peles, ir ģenētiski modificēti, lai izņemtu vai mainītu gēnu, kas ir mainīts slimībā. Šajā gadījumā modificētais gēns ir ASPA gēns.

Dzīvnieku modeļi kalpo, lai labāk izprastu slimību, pētītu tā bioloģisko korelāciju un pārbaudītu jauno ārstēšanas efektivitāti.

Matalon et al. (2003) izmantoja peles izsitiens lai pārbaudītu gēnu terapijas efektivitāti ar AAV2 kā vektoru. Viņi konstatēja, ka ir uzlabojušies mielīna apvalki, bet tikai dažās daļās, nevis visā smadzenēs.

Surendran komanda sadarbībā ar Genzyme Corporation (2004) pārbaudīja ārstēšanu ar cilmes šūnu transplantāciju. Viņi konstatēja, ka ir radīti jauni oligodendrocīti, bet nav pietiekami, lai atjaunotu visus mielīna apvalkus.

Vēl viena komanda izmēģināja terapiju, kas bija saistīta ar aspartoaciclasa fermentu aizvietošanu, kas nedarbojās labi ar jaunām, kas tika injicētas peles peritoneum. izsitiens.

Īstermiņa rezultāti parādīja, ka fermentiem izdevās šķērsot asins-smadzeņu barjeru (sasniedzot mērķi) un spēja būtiski samazināt NAA līmeni smadzenēs. Lai gan šie rezultāti ir daudzsološi, ir nepieciešams veikt ilgstošu pētījumu, lai pārbaudītu ilgtermiņa ietekmi (Zano et al., 2011).

Diagnoze

Pirmās pazīmes, kas brīdina ārstus, ka kaut kas nav pareizi, ir fiziķi, īpaši hipotonija un makrocepālija.

Parasti, ja šīs pazīmes tiek novērotas, bērnam parasti tiek veikts neirofotogrāfijas pētījums, lai pārbaudītu, vai viņam ir leukodistrofijas pazīmes, piemēram, mazāks baltās vielas blīvums. Jāatzīmē, ka šis tests ir mazāk efektīvs bērniem ar Canavan slimību, kas sākas vidējā bērnībā vai pusaudža vecumā.

Pēc tam, kad ir pierādīts, ka bērns cieš no leikokstrofijas, tiek veikti specifiskāki testi, lai izslēgtu citas slimības, tostarp:

• Pārbaudiet NAA līmeni ar:
  • Urīna analīze.
  • Amnija šķidruma analīze (ja bērns vēl nav piedzimis).
• Pārbaudiet aspartoaciclasse fermentu aktivitāti caur:
  • Ādas šūnu kultūras, lai pārbaudītu fibroblastu līmeni (lai gan šis tests nav ticams).
  • Šī enzīma līmenis balto asinsķermenīšu un trombocītu daudzumā.
  • Amniocīti (augļa šūnas), ja bērns vēl nav piedzimis.

Pēdējais solis, lai apstiprinātu slimību, būtu veikt ģenētisko izpēti šādā veidā:

1. Pārbauda, ​​vai ir daži no ASPA gēna patogēniem variantiem (vislabāk zināmi ir p.Glu285Ala, p.Tyr231Ter un pAla305Glu).
2. Ja klāt ir tikai viens no šiem variantiem vai nav, tad tiek veikta sekvencēšanas analīze.
3. Ja sekvences analīzē tiek atrasts tikai viens variants vai neviens, tad tiek veikta dublēšanās un dzēšanas analīze.

Atsauces

1. Assadi M, Janson C, Wang DJ, Goldfarb O, Suri N, Bilaniuk L, Leone P. Litija citrāts samazina pārmērīgo intra-cerebrālo N-acetil aspartātu Canavan slimībā. Eur J Paediatr Neurol. 2010; 14: 354-9.
2. Janson C, McPhee S, Bilaniuk L, Haselgrove J, Testaiuti M, Freese A, Wang DJ, Shera D, Hurh P, Rupin J, Saslow E, Goldfarb O, Goldberg M, Larijani G, Sharrar W, Liouterman L, Camp A , Kolodny E, Samulski J, Leone P.
3. Leone, P., Janson, C., Bilaniuk, L., Wang, Z., Sorgi, F., Huang, L., McPhee SW, M.E. (2000). Aspartoacilāzes gēns pārnes uz zīdītāju centrālo nervu sistēmu ar terapeitiskām sekām Canavan slimībai. Ann Neurol, 48, 27-38.
4. Madhavarao CN, Arun P, Anikster Y, Mog SR, Staretz-Chacham O, Moffett JR, Grunberg NE, Gahl WA, Namboodiri AM. Gliceriltriacetāts Canavan slimībai: mazu devu izpēte zīdaiņiem un augstākas devas noteikšana tremora žurku modelim. J Inerit Metab Dis. 2009; 32: 640-50.
5. Matalon R, Surendran S, Rady PL, Quast MJ, Campbell GA, Matalon KM, Tyring SK, Wei J, Peden CS, Ezell EL, Muzyczka N, Mandel RJ. Adeno saistītā vīrusa mediēta aspartacilāzes gēna pārnešana uz knockout peles smadzenēm canavan slimībai. Mol Ther. 2003; 7: 580-7.
6. Matalon, R., un Michals-Matalon, K. (2011). Canavan Disease. R. Pagonā, M. Adam, un H. Ardinger, GeneReviews (Interneta lapa). Sietla: Vašingtonas Universitāte.
7. McPhee SW, Janson CG, Li C, Samulski RJ, Camp AS, Francis J, Shera D, Lioutermann L, Feely M, Freese A, Leone P. Imūnās atbildes reakcija uz AAV 1. fāzes pētījumā Canavan slimībai. J Gene Med. 2006; 8: 577-88.
8. Nacionālais veselības institūts, NIH. (2016. gada 21. jūnijs). Canavan Disease. Izgūti no ģenētikas mājas atsauces.
9. Surendran S, Shihabuddin LS, Clarke J, Taksir TV, Stewart GR, Parsons G, Yang W, Tyring SK, Michals-Matalon K, Matalon R. Mouse neironu progenitora šūnas diferencē oligodendrocītus ar Canavan slimības knockout peles modeļa smadzenēm. . Brain Res Dev Brain Res. 2004; 153: 19-27.
10. Zano S, Malik R, Szucs S, Matalon R, Viola RE. Aspartoacilāzes modifikācija potenciālai lietošanai enzīmu aizstājterapijā Canavan slimības ārstēšanai. Mol Genet Metab. 2011: 102: 176-80.