Alendronskābes formula, struktūra, īpašības un lietošanas veidi



The alendronskābe ir organisks savienojums, kas pieder bisfosfonātu klasifikācijai, īpaši otrās paaudzes klasifikācijai; Tie ir tie, kas satur slāpekļa atomus. Šim savienojumam, kā arī pārējiem bisfosfonātiem ir augsta strukturālā analoģija ar neorganisko pirofosfātu (PPi)..

Neorganiskā pirofosfāts ir daudzu sintētisko reakciju rezultāts organismā. Tas tiek uzglabāts daudzos ķermeņa audos, un ir konstatēts, ka tās iekļaušana kaulos regulē tā kalcifikāciju un mineralizāciju. Alendronskābe, piemēram, PPi un bisfosfonāti, uzrāda lielu afinitāti pret hidroksilapatīta kristāliem kaulos.. 

Šī iemesla dēļ tas ir paredzēts kā zāles to slimību ārstēšanai, tostarp osteoporoze. Farmaceitiskajā tirgū tiek sasniegts tirdzniecības nosaukums Fosamax jonu formā (nātrija alendronāta trihidrāts) atsevišķi vai kopā ar D vitamīnu..

Galvenās farmaceitiskās formas ir tabletes un apvalkotās tabletes. To sintezē, sildot GABA (4-amino sviestskābi) ar ortofosforskābi (H3PO3) inertā slāpekļa atmosfērā. Tad pievieno fosfora trihlorīdu (PCl)3).

Pēc ūdens agregācijas, šķīduma krāsas izmaiņas ar kokogli un atšķaidīšanu metanolā, iegūst cieto alendronskābi. Visbeidzot, skābe tiek neitralizēta ar NaOH, lai iegūtu nātrija alendronātu.

Indekss

  • 1 Formula
  • 2 Struktūra
    • 2.1. Molekulārā dinamika
  • 3 Rekvizīti
  • 4 Lietojumi
  • 5 Darbības mehānisms
  • 6 Alendronskābes atvasinājumi
  • 7 Atsauces

Formula

Alendronskābes kondensētā molekulārā formula ir C4H13NĒ7P2. Tomēr vienīgā informācija, ko var iegūt, ir savienojuma molekulmasa un nepiesātināto vielu skaits.

Obligāta molekulārā struktūra ir nepieciešama, lai noteiktu tās fizikālās un ķīmiskās īpašības.

Struktūra

Augšējā attēlā ir attēlota alendronāta molekulārā struktūra. Sarkanās sfēras atbilst skābekļa atomiem, sinepēm pie fosfora atomiem, pelēko sfērām līdz oglekļa atomiem, baltām sfērām līdz ūdeņraža atomiem un zilajai sfērai pie slāpekļa..

Struktūru var pielīdzināt burtiem T zigzagged, tā jumts ir galvenais, kāpēc savienojums tiek uzskatīts par bisfosfonātu. PPi (O3P─O─PO3) ir analogs T (O) molekulārajam griestam3P─C (OH)─PO3), ar vienīgo atšķirību, ka centrālais atoms, kas savieno fosfātu grupas bisfosfonātiem, ir bifosfona ogleklis.

Savukārt šis ogleklis ir saistīts ar hidroksilgrupu (-OH). No šīs oglekļa rodas trīs metilēnvienību alkilķēde (-CH2─), kas beidzas ar aminogrupu (─NH2).

Par šo bisfosfonātu, kas pieder pie otrās paaudzes vai trešās paaudzes, ir amino grupa vai jebkurš aizvietotājs, kam ir slāpekļa atoms..

Alendronātā visi skābie ūdeņraži (H. \ T+) ir piešķirti videi. Katra fosfātu grupa izdala divus H+, un tā kā ir divas grupas, tās ir četras H+ tie, kas var atbrīvot skābi; šī iemesla dēļ ir četras skābes konstantes (pka1, pka2, pka3 un pka4).

Molekulārā dinamika

Alkilķēde spēj pagriezt tās vienkāršās saites, dodot molekulai elastību un dinamiku. Aminosa grupa var darīt to pašu mazākā mērā. Tomēr fosfātu grupas var rotēt tikai P saiti─C (kā divas rotējošas piramīdas).

No otras puses, šīs "rotējošās piramīdas" ir ūdeņraža tiltu akceptētāji un, mijiedarbojoties ar citu sugu vai molekulāru virsmu, kas nodrošina šos ūdeņražus, tās palēnina un izraisa alendronskābes stiprinājumu. Elektrostatiskās mijiedarbības (kas radušās, piemēram, Ca joniem2+) ir arī šāda ietekme.

Tikmēr pārējā T turpina pārvietoties. Aminos grupa, kas joprojām ir brīva, mijiedarbojas ar apkārtējo vidi.

Rekvizīti

Alendronskābe ir balta cieta viela, kas kūst 234 ° C temperatūrā un pēc tam sadalās pie 235 ° C.

Tas ir ļoti slikti šķīst ūdenī (1 mg / l), un tā molekulmasa ir aptuveni 149 g / mol. Šī šķīdība palielinās, ja tā ir jonu formā, alendronātā.

Tas ir savienojums ar augstu hidrofilu raksturu, tāpēc tas nešķīst organiskos šķīdinātājos.

Lietojumi

Tam ir pielietojumi farmācijas nozarē. Tirgū to iegūst ar nosaukumiem Binosto (70 mg, putojošas tabletes) un Fosamax (10 mg tabletes un 70 mg tabletes, ko ievada reizi nedēļā)..

Kā nehormonāla viela tā palīdz cīnīties pret osteoporozi sievietēm menopauzes periodā. Vīriešiem tā iedarbojas uz Pageta slimību, hipokalciēmiju, krūts vēzi, prostatas vēzi un citām ar kaulu saistītām slimībām. Tas samazina iespējamo lūzumu risku, jo īpaši gūžas, plaukstas un mugurkaula.

Tā augstā selektivitāte pret kauliem ļauj samazināt tā devu patēriņu. Šī iemesla dēļ pacientiem gandrīz nav jālieto tablete katru nedēļu.

Darbības mehānisms

Alendronskābe ir piestiprināta pie hidroksilapatīta kristālu virsmas, kas veido kaulus. Grupa ─Bifosfoniskā oglekļa OH veicina mijiedarbību starp skābi un kalciju. Tas notiek galvenokārt kaulu remodelācijas apstākļos.

Tā kā kauli nav inertas un statiskas struktūras, bet dinamiska, šī enkurēšana ietekmē osteoklastu šūnas. Šīs šūnas veic kaulu rezorbciju, savukārt osteoblastas ir atbildīgas par to veidošanu.

Kad skābe ir piestiprināta pie hidroksilapatīta, tās struktūras augšējā daļa - īpaši grupa -NH2- inhibē fermenta farnesilpirofosfāta sintetāzes aktivitāti.

Šis enzīms regulē mevalonskābes sintētisko ceļu un līdz ar to tieši ietekmē holesterīna, citu sterīnu un izoprenoīdu lipīdu biosintēzi..

Kad lipīdu biosintēze tiek mainīta, proteīnu prenilēšana tiek inhibēta arī tā, ka bez lipīdu olbaltumvielu ražošanas, kas ir būtiski osteoklastu funkciju atjaunošanai, tās beidzot mirst (osteoklastu apoptoze)..

Iepriekš minēto rezultātā osteoklastiskā aktivitāte samazinās un osteoblasts var strādāt kaulu konstrukcijā, stiprinot to un palielinot tā blīvumu.

Alendronskābes atvasinājumi

Lai iegūtu atvasinājumu, ir svarīgi modificēt savienojuma molekulāro struktūru, izmantojot virkni ķīmisku reakciju. Alendronskābes gadījumā vienīgās iespējamās modifikācijas ir -NH grupu izmaiņas2 un -OH (no bifosfona oglekļa).

Kādas izmaiņas? Viss ir atkarīgs no sintēzes apstākļiem, reaģentu pieejamības, mērogošanas, ražas un daudziem citiem mainīgajiem lielumiem..

Piemēram, vienu no ūdeņražiem var aizstāt ar R grupu─C = O, radot atvasinājumos jaunas strukturālās, ķīmiskās un fizikālās īpašības.

Tomēr šādu atvasinājumu mērķis ir ne tikai iegūt savienojumu ar labāku farmaceitisko aktivitāti, bet arī to, ka tie izpaužas kā nelielas sekas vai nevēlamas blakusparādības tiem, kas lieto zāles.

Atsauces

  1. Drake, M.T., Clarke, B.L., & Khosla, S. (2008). Bifosfonāti: rīcības un lomu klīniskajā praksē mehānisms. Mayo klīnikas procedūras. Mayo klīnika, 83(9), 1032-1045.
  2. Turhanen, P. A., un Vepsäläinen, J. J. (2006). Jaunu (1-alkanoiloksi-4-alkanoilaminobutilidēn) -1,1-bisfosfonskābes atvasinājumu sintēze. Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2, 2. doi.org
  3. DrugBank. (2005. gada 13. jūnijs). DrugBank. Izgūti 2018. gada 31. martā no: drugbank.ca.
  4. Marshall, H. (2017. gada 31. maijs). Alendronskābe. Saturs iegūts 2018. gada 31. martā no: netdoctor.com
  5. PubChem. (2018). Alendronskābe. Saturs iegūts 2018. gada 31. martā no: pubchem.ncbi.nlm.nih.gov.
  6. Vikipēdija. (2018. gada 28. marts). Alendronskābe. Saturs iegūts 2018. gada 31. martā no: en.wikipedia.org.