Hinolonu darbības un klasifikācijas mehānisms

The hinoloni ir sintētisko farmakoloģisko līdzekļu grupa ar bakteriostatisku un baktericīdu iedarbību, ko plaši izmanto infekciju ārstēšanā gan cilvēku, gan veterinārmedicīnā. Tā ir zāles, kas ir pilnībā sintezētas laboratorijā.

Tas atšķiras no klasiskajām antibiotikām, piemēram, penicilīnu, kur visu molekulu (penicilīnu) vai labu tā daļu (pussintētiskās penicilīni) ražo dzīvā būtne (penicilīna gadījumā, sēnīte). Hinoloni ir izmantoti kopš 20. gadsimta 60. gadiem, un tie ir attīstījušies desmitgadēs.

Šīs attīstības ietvaros tās molekulārajā struktūrā ir ieviestas izmaiņas, palielinot tās efektivitāti, palielinot tās spēku un paplašinot darbības spektru..

Hinoloni ir sadalīti vairākās "paaudzēs", katrs no tiem atšķiras no iepriekšējās ar smalkām izmaiņām tās struktūrā, bet ar lielu ietekmi tās klīniskajos pielietojumos..

Indekss

• 1 Darbības mehānisms 
  • 1.1. Topoizomerāzes II inhibīcija 
  • 1.2. Topoizomerāzes IV inhibīcija 
• 2 Hinolonu klasifikācija
  • 2.1. Pirmās paaudzes hinoloni
  • 2.2 Otrās paaudzes hinoloni 
  • 2.3. Trešās paaudzes hinoloni 
  • 2.4. Ceturtās paaudzes hinoloni 
• 3 Atsauces

Darbības mehānisms

Hinoloni iedarbojas uz savu baktericīdu, traucējot DNS dublēšanos baktēriju šūnās.

Lai baktērijas būtu dzīvotspējīgas, ir nepieciešama pastāvīga DNS dublēšanās, lai varētu veikt baktēriju replikāciju. Tāpat ir būtiski, lai DNS virzieni gandrīz vienmērīgi tiktu atdalīti, lai ļautu RNS transkripcijai un līdz ar to dažādu baktērijas dzīvībai būtisku savienojumu sintēzi..

Atšķirībā no augstāku organismu eukariotiskajām šūnām, kur DNS attīstās retāk, baktēriju šūnās tas ir process, kas notiek pastāvīgi; tādēļ, iejaucoties mehānismos, kas regulē procesu, ir iespējams novērst šūnu dzīvotspēju.

Lai to panāktu, hinoloni mijiedarbojas ar diviem fundamentāliem enzīmiem DNS replikācijā: topoizomerāze II un topoizomerāze IV.

Topoizomerāzes II inhibīcija 

DNS replikācijas procesā tās dubultā spirāles struktūra tiek atdalīta ar segmentiem. Tas rada to, ka ārpus apgabala, kurā molekula ir atdalīta, veidojas "superkūni".

Topoizomerāzes II parastā darbība ir "sagriezt" abas DNS daļas tajā vietā, kur veidojas pozitīva superkūšana, ieviešot DNS segmentus ar negatīvu supercoilingu, lai mazinātu spriedzi molekulārajā ķēdē un palīdzētu saglabāt tās topoloģiju normāli.

Tajā brīdī, kad tiek ieviesti virzieni ar negatīviem pagriezieniem, ligāzes akti, kas spēj savienot abus grieztās ķēdes galus ar ATP atkarīgu mehānismu..

Tieši šajā procesa daļā hinoloni izmanto savu darbības mehānismu. Hinolons atrodas starp DNS un topoizomerāzes II ligāzes domēnu, veidojot molekulāras saites ar abām struktūrām, kas burtiski "bloķē" fermentu, kas kavē to atkārtoti pievienoties DNS.

DNS virknes fragmentācija

To darot, DNS daļa, kurai jābūt nepārtrauktai, lai šūna būtu dzīvotspējīga, sāk fragmentēties, padarot šūnu replikāciju, DNS transkripciju un savienojumu sintēzi šūnā neiespējamu, kas galu galā noved pie tā līzes (iznīcināšanas).

Saistīšanās ar topoizomerāzi II ir hinolonu galvenais mehānisms pret gramnegatīvām baktērijām.

Tomēr ķīmisko modifikāciju ieviešana šīs narkotikas jaunākajās paaudzēs ir ļāvusi attīstīt molekulas ar aktivitāti pret gram-pozitīvām baktērijām, lai gan šajos gadījumos darbības mehānisms ir balstīts uz topoizomerāzes IV inhibīciju.. 

Topoizomerāzes IV inhibīcija 

Tāpat kā topoizomerāze II, topoizomerāze IV spēj atdalīt un sagriezt DNS dubultā spirāle, bet šajā gadījumā nevienu segmentu neievada ar negatīvu līkumu..

Topoizomerāze IV ir būtiska šūnu dublēšanās negatīvajās baktērijās, jo "meitas baktērijas" DNS joprojām ir piesaistīta pie "mātes baktērijas" DNS, kas ir IV topoizomerāzes funkcija, lai atdalītu abas dzīslas precīzā vietā, lai varētu ka abām šūnām (dzemdībām un meitenei) ir divas tieši vienādas DNS kopijas.

No otras puses, topoizomerāze IV arī palīdz novērst super-ruļļus, kas rodas, atdalot DNS virzienus, kaut arī neievietojot virves ar negatīvu pagriezienu..

Iejaucoties šī enzīma darbībā, hinoloni ne tikai kavē baktēriju dublēšanos, bet arī izraisa baktērijas nāvi, kurā uzkrājas ilgs nedefektīvās DNS šķērslis, padarot to neiespējamu ievērot svarīgos procesus..

Tas ir īpaši noderīgi pret gram-pozitīvām baktērijām; līdz ar to ir paveikts intensīvs darbs, lai izstrādātu molekulu, kas spēj iejaukties šī fermenta darbībā, kas tika sasniegts trešajā un ceturtajā paaudzes kinolonos..

Hinolonu klasifikācija

Hinoloni ir sadalīti divās lielās grupās: nefluorētās hinoloni un fluorhinoloni.

Pirmā grupa ir pazīstama arī kā pirmās paaudzes hinoloni, un tā ķīmiskā struktūra ir saistīta ar nalidiksīnskābi, kas ir šīs klases molekula. No visiem kinoloniem tie ir tie, kuriem ir vislielākais darbības spektrs. Pašlaik tos reti nosaka.

Otrajā grupā ir visi hinoloni, kuriem ir fluora atoms kinolīna gredzena 6. vai 7. pozīcijā. Saskaņā ar to attīstību tie ir klasificēti kā otrās, trešās un ceturtās paaudzes hinoloni.

Otrās paaudzes hinoloniem ir plašāks spektrs nekā pirmās paaudzes hinoloniem, bet joprojām ir ierobežots ar gramnegatīvām baktērijām.. 

Savukārt trešās un ceturtās paaudzes hinoloni tika izstrādāti tā, lai tie ietekmētu arī gram-pozitīvās baktērijas, kurām ir plašāks spektrs nekā to priekšgājējiem..

Zemāk ir saraksts ar kinoloniem, kas pieder pie katras grupas. Saraksta pirmajā vietā ir katras klases antibiotikas veids, tas ir, vislabāk zināms, lietots un izrakstīts. Pārējās pozīcijās tiek nosauktas mazāk zināmās grupas molekulas.

Pirmās paaudzes hinoloni

- Nalidiksīnskābe.

- Oksolīnskābe.

- Pipemīdskābe.

- Cinoksacīns.

Pirmās paaudzes hinoloni pašlaik tiek lietoti tikai kā urīna antiseptiski līdzekļi, jo to koncentrācija serumā nesasniedz baktericīdu līmeni; tādēļ tām ir svarīga loma urīna infekciju profilaksei, it īpaši, ja tās gatavojas veikt instrumentālās procedūras.

Otrās paaudzes hinoloni 

- Ciprofloksacīns (varbūt visplašāk izmantotais kinolons, īpaši urīnceļu infekciju ārstēšanā).

- Ofloksacīns.

Ciprofloksacīns un oflaxīns ir divi galvenie otrās paaudzes hinolonu pārstāvji ar baktericīdu iedarbību, gan urīnceļos, gan sistēmiskā vidē..

Lomefloksacīns, norfloksacīns, pefloksacīns un rufloksacīns arī ir daļa no šīs grupas, lai gan tās lieto retāk, jo to ietekme galvenokārt attiecas uz urīnceļiem..

Papildus aktivitātei pret gramnegatīvām baktērijām otrās paaudzes hinoloniem ir ietekme arī uz dažiem Enterobacteriaceae, Staphylococci un zināmā mērā pret Pseudomonas aeruginosa..

Trešās paaudzes hinoloni 

- Levofloksacīns (zināms, ka tas ir viens no pirmajiem hinoloniem, kas iedarbojas pret streptokoku un formāli indicēts elpceļu infekcijām).

- Balofloksacīns.

- Temafloxacin.

- Paksufloksacīns.

Šajā antibiotiku grupā tika dota aktivitāte pret gram-pozitīvu, mazliet mazinot aktivitāti pret gramnegatīvu.

Ceturtās paaudzes hinoloni 

Šīs grupas antibiotikas veids ir moksifloksacīns, kas tika izstrādāts ar mērķi apvienot vienā zālē klasisko aktivitāti pret gramnegatīvām fluorokvinolonām, kas radušās pirmajā un otrajā paaudzē, ar aktivitāti pret trešās paaudzes gram-pozitīvo iedarbību..

Gatifloksacīns, klinafloksacīns un prulifloksacīns tika attīstīti kopā ar moksifloksacīnu; visi šie ir plaša spektra antibiotikas ar sistēmisku aktivitāti pret gramnegatīviem, gram-pozitīviem (streptokoku, stafilokoku), netipiskām baktērijām (hlamīdijām, mikoplazmām) un pat p. aeruginosa.

Atsauces

1. Hoopers, D. C. (1995). Kinolona darbības veids. Drugs, 49 (2), 10-15.
2. Gootz, T. D., un Brighty, K. E. (1996). Fluorokvinolona antibakteriālie līdzekļi: SAR, darbības mehānisms, rezistence un klīniskie aspekti. Zāļu pētījumu pārskati, 16 (5), 433-486.
3. Yoshida, H., Nakamura, M., Bogaki, M., Ito, H., Kojima, T., Hattori, H., un Nakamura, S. (1993). Hinolonu iedarbības mehānisms pret Escherichia coli DNS girāzi. Pretmikrobu līdzekļi un ķīmijterapija, 37 (4), 839-845.
4. King, D. E., Malone, R. & Lilley, S. H. (2000). Jauna kinolona antibiotiku klasifikācija un atjaunināšana. Amerikāņu ģimenes ārsts, 61 (9), 2741-2748.
5. Bryskier, A., & Chantot, J. F. (1995). Fluorhinolonu klasifikācija un struktūras-aktivitātes attiecības. Drugs, 49 (2), 16-28.
6. Andriole, V. T. (2005). Hinoloni: pagātne, tagadne un nākotne. Klīniskās infekcijas slimības, 41 (Papildinājums2), S113-S119.
7. Fung-Tomc, J.C., Minassian, B., Kolek, B., Huczko, E., Aleksunes, L., Stickle, T., ... & Bonner, D. P. (2000). Jaunā des-fluor (6) hinolona, ​​BMS-284756, antibakteriālais spektrs. Pretmikrobu līdzekļi un ķīmijterapija, 44 (12), 3351-3356.