p53 (proteīnu) struktūra, funkcijas, šūnu cikls un slimības

p53 ir apoptozes veicinošs proteīns, kas darbojas kā šūnu stresa sensors, reaģējot uz hiperproliferatīviem signāliem, DNS bojājumiem, hipoksiju, telomēru un citu saīsinājumu.

Tās gēnu sākotnēji raksturoja kā onkēnu, kas saistīts ar dažādiem vēža veidiem. Tagad ir zināms, ka tai ir spēja nomākt audzējus, bet tā ir būtiska arī šūnu izdzīvošanai, ieskaitot vēža šūnas.

Ir spēja apturēt šūnu ciklu, ļaujot šūnai pielāgot un izdzīvot patoloģisku bojājumu, vai neatgriezenisku bojājumu gadījumā var izraisīt šūnu pašnāvību ar apoptozi vai "vecumu", kas aptur šūnu dalīšanos.

P53 proteīns var regulēt dažādus šūnu procesus pozitīvi vai negatīvi, saglabājot homeostāzi standarta apstākļos.

P53 darbojas kā transkripcijas faktors, regulējot gēnu, kas kodē ciklīna atkarīgo kināzi p21, kas atbild par šūnu cikla ievadīšanas regulēšanu, transkripciju..

Normālos apstākļos šūnām ir zems p53 līmenis, jo tas pirms aktivēšanas mijiedarbojas ar MDM2 proteīnu, kas darbojas kā ubikvitīna ligāze, iezīmējot to noārdīšanās proteosomās..

Parasti DNS bojājumu izraisītais stress rada p53 fosforilācijas pieaugumu, kas samazina MDM2 proteīna saistīšanos. Tas noved pie p53 koncentrācijas pieauguma, kas ļauj tai darboties kā transkripcijas faktors.

P53 saistās ar DNS, lai tā darbotos kā transkripcijas faktors, inhibējot vai veicinot gēnu transkripciju. Visas DNS vietas, uz kurām saistās olbaltumvielas, atrodas konsensa secību 5 'rajonā.

Indekss

• 1 Struktūra
• 2 Funkcijas
• 3 Šūnu cikls
• 4 Slimības
  • 4.1 Li-Fraumeni sindroms
• 5 Atsauces

Struktūra

P53 proteīna struktūru var iedalīt 3 reģionos:

(1) aminoskābe, kurai ir transkripcijas aktivācijas reģions; tā atrodas 4 no sešām zināmajām fosforilācijas vietām proteīna regulēšanai.

(2) Centrālais reģions, kurā ir ļoti konservētu secību bloki, kuros atrodas lielākā daļa onkogēnu mutāciju.

Šis reģions ir nepieciešams, lai specifiskā p53 saistītos ar DNS sekvencēm, un ir novērots, ka tajā ir arī saistošas ​​vietas metāla joniem, kas, šķiet, uztur proteīna konformāciju..

(3) karboksila gals, kas satur oligomerizācijas un kodola lokalizācijas sekvences; šajā ekstremitārajā vietā atrodas divas citas fosforilācijas vietas. Šo reģionu zinātnieki ir aprakstījuši kā visgrūtāko p53.

P53 karboksila gals satur reģionu, kas negatīvi regulē p53 specifisko saistīšanās spēju DNS.

P53 proteīnā ir pieci domēni, kas saglabājas no abiniekiem līdz primātiem; viens atrodas pie amino gala gala un pārējie četri centrālajā reģionā.

Funkcijas

Ir ziņots par divām iespējamām p53 proteīna funkcijām; pirmais šūnu diferenciācijas veicināšanā un otrais kā ģenētiskais kontroles punkts šūnu cikla aizturēšanai, reaģējot uz kaitējumu, kas nodarīts DNS.

P53 proteīns B limfocītos inducē agrīno stadiju diferenciāciju pret progresīviem posmiem, piedalās galvenā histokompatibilitātes kompleksa izvietošanā..

p53 tiek konstatēts sēklinieku sēklinieku tubulās ar augstu līmeni, īpaši šajās šūnās meiozes pachitēna stadijā, kurā šūnu transkripcija apstājas.

Oocītos un agrīnajos embrijos. \ T Xenopus Iaevis ir arī augstas p53 proteīna koncentrācijas, kas liecina, ka tai varētu būt izšķiroša loma embriju agrīnā attīstībā.

Eksperimenti, kas veikti ar ģenētiski modificētām pelēm, kurām tika izdzēsts p53 proteīna gēns, norāda, ka tās ekspresija nav būtiska embriogenesis agrīnajiem posmiem, bet tai ir svarīga loma peles attīstībā..

P53 aktivizē DNS bojājums, ko izraisa augsts starojums ar UV gaismu, jonizējošais starojums, mitomicīns C, etopozīds, ievadot DNS restrikcijas fermentus šūnu kodolos un pat DNS transfekcijas rezultātā. in situ.

Šūnu cikls

Ja DNS replikācija nav novērsta pirms replikatīvās sintēzes vai mitozes, mutagēnus bojājumus var izplatīt. p53 ir būtiska loma kā G1 fāzes genoma un aizbildņa bojājumu detektors šūnu ciklā.

P53 proteīns kontrolē šūnu cikla attīstību galvenokārt, aktivizējot 3 gēnus: AT, p53 un GADD45. Tie ir daļa no signāla transdukcijas ceļa, kas izraisa šūnu cikla apstāšanos pēc DNS bojājumiem.

P53 proteīns arī stimulē p21 gēna transkripciju, kas saistās ar G1 / S-Cdk, E / CDK2, S-Cdk un ciklin D kompleksiem un inhibē to aktivitāti, kā rezultātā rodas pRb (retinoblastomas proteīns) hipofosforilācija ) un līdz ar to šūnu cikla arests.

P53 proteīns piedalās p21Waf1 transkripcijas indukcijā, kas izraisa šūnu cikla aizturēšanu G1. Tas var arī veicināt cikla apstāšanos G2, izraisot GADD45, p21, 14-3-3 transkripciju un represējot ciklīna B transkripciju..

Bioķīmiskie ceļi iesaistītie apturētu G2 fāzē šūnas cikla regulē cdc2, kuram ir četras transkripcijas mērķus: p53, GADD45, P21 un 14-3-3.

Ievadīšanu mitozē regulē arī p53, jo šis proteīns negatīvi regulē ciklin B1 gēna un Cdc2 gēna ekspresiju. Lai iestātos mitozē, abu savienība ir nepieciešama, tiek uzskatīts, ka tas notiek, lai nodrošinātu, ka šūnas neizbēg no sākotnējās blokādes.

Cits mehānisms, kas ir atkarīgs no p53, ir saistība starp p21 un proliferējošo šūnu kodolantigēnu (PCNA), kas ir replikatīvās DNS polimerāzes galvenā komplementārā apakšvienība, kas nepieciešama DNS sintēzes un remonta veikšanai..

Slimības

P53 proteīns ir klasificēts kā "genoma sargs", "nāves zvaigzne", "labs policists, slikts policists", "audzēja ģenētikas akrobāts", jo tas pilda svarīgas funkcijas gan patoloģijās, gan vēzī..

Vēža šūnas parasti mainās, un to izdzīvošana un proliferācija ir atkarīga no izmaiņām p53 kontrolētos ceļos.

Visbiežāk novērotās cilvēka audzēju izmaiņas ir atrodamas p53 DNS saistošajā domēnā, kas pārtrauc tās spēju darboties kā transkripcijas faktors.

Krūts vēža pacientu molekulārās un imūnhistoķīmiskās analīzes liecina par p53 proteīna uzkrāšanos audzēja šūnu citoplazmā, tālu no to normālās atrašanās vietas (kodola), kas, šķiet, norāda uz kāda veida funkcionālo / konformāciju inaktivāciju. proteīnu.

MD3 proteīna regulatora p53 proteīna patoloģiskā uzkrāšanās novērota vairumā audzēju, īpaši sarkomas.

Vīrusa E6 proteīns, ko ekspresē HPV, specifiski saistās ar p53 proteīnu un izraisa tā noārdīšanos.

Pētniekiem p53 proteīns paliek paradigma, jo vairums punktu mutāciju izraisa stabila, bet "neaktīva" proteīna sintēzi audzēja šūnu kodolā..

Li-Fraumeni sindroms

Kā jau minēts, p53 proteīnam ir izšķiroša loma vairāku vēža veidu attīstībā, un pacientu ar Li-Fraumeni sindromu ģimenēm ir vairāki no tiem tendence..

Li-Fraumeni sindroms pirmo reizi tika aprakstīts 1969. Tā ir iedzimta ģenētiska slimība, kura pamatā mehānisms ir saistīts ar dažādiem germline mutācijām p53 gēna, kas galu galā rada dažāda veida vēzi cilvēkiem.

Sākotnēji tika uzskatīts, ka šīs mutācijas ir atbildīgas par kaulu audzējiem un mīksto audu sarkomām, kā arī pirmsmenopauzes krūts vēzi, smadzeņu audzējiem, neokortikālajiem karcinomiem un leikēmijām; visu vecumu pacientiem, no nepilngadīgajiem līdz pieaugušajiem.

Pašlaik daudzi pētījumi ir parādījuši, ka šīs mutācijas ir arī melanomu, kuņģa un plaušu audzēju, aizkuņģa dziedzera karcinomu cēlonis..

Atsauces

1. Aylon, Y. & Oren, M. (2016). P53 paradokss: kas, kā un kāpēc? Aukstā pavasara ostas perspektīvas medicīnā, 1-15.
2. Chen, J. (2016). P53 šūnu cikla aizturēšana un apoptotiskā funkcija audzēja ierosināšanas un progresēšanas laikā. Aukstā pavasara ostas perspektīvas medicīnā, 1-16.
3. Hainaut, P., & Wiman, K. (2005). 25 gadu p53 pētījumi (1. izdevums). Ņujorka: Springer.
4. Kuerbitz, S.J., Plunkett, B.S., Walsh, W.V. & Kastan, M.B. (1992). Savvaļas tipa p53 ir šūnu cikla pārbaudes punkta noteicējs pēc apstarošanas. Natl. Acad. Sci., 89(Augusts), 7491-7495.
5. Levine, A. J., un Berger, S. L. (2017). Epigenetisko izmaiņu un p53 proteīna mijiedarbība cilmes šūnās. Gēni un attīstība, 31, 1195-1201.
6. Prives, C., & Hall, P. (1999). P53 ceļš. Patoloģijas žurnāls, 187, 112-126.
7. Prives, C., un Manfredi, J. (1993). P53 audzēja nomākšanas proteīns: sapulces pārskats. Gēni un attīstība, 7, 529-534.
8. Varley, J. M. (2003). Vīnogu līnijas TP53 mutācijas un Li-Fraumeni sindroms. Cilvēka mutācija, 320, 313-320.
9. Wang, X., Simpson, E. R., & Brown, K. A. (2015). p53: Aizsardzība pret audzēju augšanu ārpus ietekmes uz šūnu ciklu un apoptozi. Vēža izpēte, 75(23), 5001-5007.