Beta amiloidu izcelsme, struktūra un toksicitāte



Amiloids beta (AB) vai amiloids beta peptīds (ABP) ir nosaukums, kas piešķirts 39-43 aminoskābju un 4-6 kDa molekulmasas peptīdiem, kas ir amiloido prekursoru proteīna (APP) metabolisma produkts, kad to apstrādā ar amiloidogēnu ceļu.

Termins amilīds (cietes veids) attiecas uz šīs olbaltumvielas nogulsnēm, kas atgādina cietes granulas, kuras pirmo reizi novēroja augu rezerves audos. Pašlaik šis termins ir saistīts ar peptīdiem un proteīniem, kas nervu sistēmā izmanto īpašu šķiedru morfoloģiju.

ABP atbilst APP proteīna transmembrānajam C-terminālajam segmentam. Gēns, kas kodē APP, atrodas 21. hromosomā un tiek pakļauts alternatīvai savienošanai, kas izraisa vairākas olbaltumvielas izoformas..

Dažādie varianti vai izoformas izpaužas visā organismā. Galvenais smadzeņu izoforma ir tāds, kam trūkst serīna proteāžu inhibējošā domēna.

Nelieliem PBL daudzumiem ir svarīga loma neironu attīstībā un holīnergiskās transmisijas regulēšanā, kas ir būtiska centrālajā nervu sistēmā. Tās pārpilnība ir atkarīga no sintēzes un noārdīšanās līdzsvara, ko kontrolē fermenti.

Svarīga daļa no iedzimta un novēlota Alcheimera slimības patofizioloģiskajiem marķieriem ir saistīta ar PBL, īpaši ar senilu plankumu veidošanos sakarā ar to pārmērīgo nogulsnēšanos neironu šūnās, fibrillāru tangļu vai entanglementu veidošanos un sinaptisku deģenerāciju.

Indekss

  • 1 Izcelsme
  • 2 Struktūra
  • 3 Toksicitāte
  • 4 Atsauces

Izcelsme

PBL rodas no APP prekursora proteīna fermentatīvās šķelšanās, kas tiek izteikta augstos līmeņos smadzenēs un strauji metabolizējas sarežģītā veidā..

Šis proteīns pieder pie 1. tipa transmembrānu glikoproteīnu grupas, un tās funkcija acīmredzot darbojas kā vezikulārais receptors Kinesin I proteīna motoram, kā arī iesaistīts sinapšu, neironu transportēšanas un dzelzs jonu šūnu eksporta regulēšanā..

APP proteīns tiek sintezēts endoplazmatiskajā retikulā, ir glikozilēts un nosūtīts uz Golgi kompleksu, lai vēlāk iepakotu transporta vezikulās, kas to nogādā plazmas membrānā..

Tam ir viens transmembrānu domēns, garš N-gala gals un neliela intracelulāra C-gala daļa. To apstrādā enzimatiski divos dažādos veidos: ne-amiloidogēnais ceļš un amiloidogēnais ceļš.

Non-amiloidogēnā ceļā APP proteīnu sagriež α- un γ-membrānu sekrēzes, kas sagriež šķīstošo segmentu un transmembrānu fragmentu, atbrīvojot C-gala daļu, kas, iespējams, ir sadalīta lizosomās. Tiek uzskatīts, ka tā nav amiloidogēna, jo neviena no griezumiem nerada pilnīgu ABP peptīdu.

No otras puses, amiloidogēnais ceļš ietver arī β-sekrēziņa BACE1 un γ-sekretaze kompleksa secīgu darbību, kas ir arī neatņemamas membrānas olbaltumvielas..

Α-sekrēzes izraisītā šķelšana atbrīvo proteīna fragmentu, kas pazīstams kā sAPPα no šūnas virsmas, atstājot mazāk nekā 100 aminoskābju segmentu no C-gala gala, kas ievietots membrānā..

Šo membrānas daļu sagriež β-sekrēze, kuras produktu var apstrādāt vairākas reizes ar γ-sekreta kompleksu, kas ir dažāda garuma izcelsmes fragmenti (no 43 līdz 51 aminoskābēm)..

Dažādiem peptīdiem ir dažādas funkcijas: dažus var pārnest uz kodolu, veicot ģenētiskā regulējuma lomu; citi, šķiet, piedalās holesterīna transportēšanā caur membrānu, bet citi piedalās plankumu vai aglomerātu veidošanā, kas ir toksiski neironu aktivitātei..

Struktūra

AB peptīda primārā aminoskābju secība tika atklāta 1984. gadā, pētot pacientus ar Alcheimera slimību amiloido plankumu komponentus..

Tā kā γ-sekrēziņa komplekss var radīt apgrūtinošus segmentus, ko atbrīvo β-sekrēze, pastāv ABP molekulu daudzveidība. Tā kā to struktūru nevar kristalizēt ar kopīgām metodēm, tiek uzskatīts, ka tās pieder pie iekšēji nestrukturētu proteīnu klases..

Modeļi, kas iegūti no pētījumiem, kuros izmanto kodolmagnētiskās rezonanses (NMR), ir pierādījuši, ka daudziem AB peptīdiem ir sekundārā struktūra α-spirāles formā, kas var attīstīties līdz kompaktākām formām atkarībā no vides, kurā tas atrasts..

Tā kā apmēram 25% šo molekulu virsmas ir spēcīga hidrofobiska rakstura iezīme, bieži ir novērojamas daļēji stabilas cirtas, kas noved pie β-salocītām konformācijām, kurām ir būtiska nozīme šādu peptīdu agregācijas stāvoklī..

Toksicitāte

Šo proteīnu neirotoksiskā iedarbība ir saistīta gan ar šķīstošām formām, gan nešķīstošiem agregātiem. Oligomerizācija notiek intracelulāri, un lielākie konglomerāti ir vissvarīgākie elementi senilu plankumu un neirofibrilāru tangļu veidošanā, svarīgi neiropatoloģijas marķieri, piemēram, Alcheimera slimība..

Mutācijas APP gēnos, kā arī gēnos, kas kodē sekrēzes, kas iesaistītas to apstrādē, var izraisīt AB peptīda masveida nogulsnēšanos, kas izraisa dažādas amiloidopātijas, tostarp holandiešu amiloidopātiju..

Tika uzsvērts, ka PBL piedalās iekaisuma reakcijas mediatoru atbrīvošanā un brīvajos radikāļos, kuriem ir kaitīga ietekme uz centrālo nervu sistēmu, aktivizējot šūnu nāves kaskādes. Tas arī izraisa neironu aizaugšanu, izraisa oksidatīvo stresu un veicina glielu šūnu aktivizēšanos.

Dažas AB peptīda formas izraisa slāpekļskābes veidošanos un pārmērīgu kalcija jonu iekļūšanu šūnās, palielinot rianodīna receptoru ekspresiju neironos, kas galu galā beidzas ar šūnu nāvi..

Tās uzkrāšanās smadzeņu asinsvados ir pazīstama kā smadzeņu amiloidā angiopātija, un to raksturo vaskokonstrikcija un asinsvadu tonusa zudums..

Tādējādi augstās koncentrācijās papildus neirotoksiskumam ABP uzkrāšanās vājina smadzeņu struktūras asinsriti un paātrina neironu darbības traucējumus..

Tā kā ABP prekursoru proteīns ir kodēts 21. hromosomā, pacienti ar Dauna sindromu (kuriem šajā hromosomā ir trisomija), ja tie sasniedz progresējošu vecumu, ir vairāk pakļauti slimībām, kas saistītas ar AB peptīdu..

Atsauces

  1. Breydo, L., Kurouski, D., Rasool, S., Milton, S., Wu, J. W., Uversky, V. N., Glabe, C. G. (2016). Strukturālās atšķirības starp amiloido beta oligomēriem. Biochemical un Biophysical Research Communications, 477 (4), 700-705.
  2. Cheignon, C., Thomas, M., Bonnefont-Rousselot, D., Faller, P., Hureau, C., & Collin, F. (2018). Oksidatīvais stress un amiloidā beta peptīds Alcheimera slimībā. Redox Biology, 14, 450-464.
  3. Chen, G. F., Xu, T. H., Yan, Y., Zhou, Y. R., Jiang, Y., Melcher, K., & Xu, H. E. (2017). Amiloids beta: struktūra, bioloģija un uz struktūru balstīta terapeitiskā attīstība. Acta Pharmacologica Sinica, 38 (9), 1205-1235.
  4. Coria, F., Moreno, A., Rubio, I., Garcia, M., Morato, E., un Mayor, F. (1993). Šūnu patoloģija, kas saistīta ar B-amiloidu nogulsnēm vecāka gadagājuma cilvēkiem, kuriem nav demences. Neuropatoloģija Applied Neurobiology, 19, 261-268.
  5. Du Yan, S., Chen, X., Fu, J., Chen, M., Zhu, H., Roher, A., ... Schmidt, A. (1996). RAGE un amiloid-beta peptīdu neirotoksicitāte Alcheimera slimībā. Nature, 382, ​​685-691.
  6. Hamley, I. W. (2012). Amiloidā beta peptīds: ķīmiķa perspektīvā loma Alcheimera un fibrilizācijas procesā. Chemical Reviews, 112 (10), 5147-5192.
  7. Hardy, J., un Higgins, G. (1992). Alcheimera slimība: amiloidas kaskādes hipotēze. Science, 256 (5054), 184-185.
  8. Menéndez, S., Padrón, N., & Llibre, J. (2002). Amiloidā beta peptīds, TAU proteīns un Alcheimera slimība. Rev Cubana Invest Biomed, 21 (4), 253-261.
  9. Sadigh-Eteghad, S., Sabermarouf, B., Majdi, A., Talebi, M., Farhoudi, M., & Mahmoudi, J. (2014). Amiloid-beta: būtisks faktors Alcheimera slimības gadījumā. Medicīnas principi un prakse, 24 (1), 1-10.
  10. Selkoe, D. J. (2001). Smadzeņu amiloido zirnekļu tīklu tīrīšana. Neuron, 32, 177-180.
  11. Yao, Z. X. & Papadopoulos, V. (2002). Beta-amiloida darbība holesterīna transportā: izraisīt neirotoksicitāti. FASEB žurnāls, 16 (12), 1677-1679.