Domēna SH2 raksturojums, struktūra un funkcijas

The SH2 domēns (Src homoloģija 2) ir proteīnu domēns, kas ir ļoti konservēts evolūcijā un ir vairāk nekā 100 dažādos proteīnos, no kuriem vissvarīgākais ir onkoproteīna src, kas iesaistīts signāla transdukcijas procesā šūnā..

Domēna funkcija ir saistīšanās ar fosforilētām tirozīna sekvencēm baltos proteīnos; šī savienība izraisa virkni signālu, kas regulē gēnu izpausmi. Šis domēns ir konstatēts arī enzīma tirozīna fosfatāzē.

Parasti SH2 domēni ir atrodami kopā ar citiem domēniem, kas saistīti ar signālu pārraides ceļiem. Viena no visbiežāk sastopamajām mijiedarbībām ir savienojums ar SH2 un SH3 domēnu, kas, šķiet, ir iesaistīts mijiedarbības regulēšanā ar prolīnu bagātām sekvencēm.

Olbaltumvielas var saturēt vienu SH2 domēnu vai vairāk nekā vienu, kā tas ir gadījumā ar GAP proteīnu un fosfoinositola 3-kināžu p85 apakšvienību..

SH2 domēns ir plaši pētīts farmācijas nozarē, lai radītu zāles, lai apkarotu tādas slimības kā vēzis, alerģijas, autoimūnās slimības, astma, AIDS, osteoporoze..

Indekss

• 1 Raksturojums
• 2 Struktūra
• 3 Funkcijas
• 4 Evolūcija
• 5 Klīniskās sekas
  • 5.1. Lymphoproliferative, kas saistīts ar X
  • 5.2. Agammaglobulinēmija, kas saistīta ar X hromosomu
  • 5.3 Noonānas sindroms
• 6 Atsauces

Funkcijas

SH2 domēns sastāv no aptuveni 100 aminoskābēm, kas savienotas ar katalītiskiem domēniem. Visredzamākais piemērs ir tirozīna kināzes fermenti, kas ir atbildīgi par fosfātu grupas pārnešanu no ATP uz tirozīna aminoskābju atlikumiem..

Turklāt ir ziņots par SH2 domēniem tādos ne-katalītiskos domēnos kā crk, grb2 / sem5 un nck..

SH2 domēni ir augstākos eukariotos un ir ierosināts, ka tie parādās arī raugos. Attiecībā uz baktērijām Escherichia coli ir ziņots par moduli, kas atgādina SH2 domēnus.

Src proteīns ir pirmais konstatētais tirozīna kināze, kas, mutējot, iespējams, ir iesaistīta kināzes aktivitātes regulēšanā un arī šo proteīnu mijiedarbības veicināšanā ar citiem šūnas elementiem..

Pēc tam, kad tika atklāti domēna apgabali scr proteīnā, SH2 domēns tika identificēts daudzos ļoti dažādos proteīnos, ieskaitot proteīnu tirozīna kināzes un transkripcijas faktorus..

Struktūra

SH2 domēna struktūra ir atklāta, izmantojot tādas metodes kā rentgenstaru difrakcija, kristalogrāfija un NMR (kodolmagnētiskā rezonanse), atrodot kopīgus modeļus pētīto SH2 domēnu sekundārajā struktūrā..

SH2 domēnā ir pieci augsti konservēti motīvi. Vispārējs domēns sastāv no β loksnes centra ar nelielām blakusparādībām pretparalēlo β loksnēs, kuras ir savienotas ar diviem α spirāļiem..

Aminoskābju atlikumi vienā lapas pusē un N gala reģionā αA ir iesaistīti peptīdu saistīšanās koordinēšanā. Tomēr pārējās olbaltumvielu īpašības ir diezgan mainīgas starp pētītajiem domēniem.

Terminālajā oglekļa daļā trešajā pozīcijā tiek atrasts izoleicīna atlikums un veidojas hidrofobā kabata SH2 domēna virsmā..

Svarīga iezīme ir divu reģionu pastāvēšana, katrai no tām ir īpaša funkcija. Zona, kas atrodas starp pirmo α-spirāli un β-loksni, ir fosfotirozīna atpazīšanas vieta.

Arī reģions starp β-loksni un gala oglekļa α-spirāli veido reģionu, kas ir atbildīgs par mijiedarbību ar fosfotirozīna gala oglekļa atlikumiem.

Funkcijas

SH2 domēna funkcija ir fosforilācijas stāvokļa atpazīšana aminoskābju tirozīna atliekās. Šī parādība ir izšķiroša signālu pārraidei, kad molekula, kas atrodas šūnas ārpusē, atpazīst membrānas receptoros un apstrādā šūnas iekšpusē..

Signāla transdukcija ir ārkārtīgi svarīgs notikumu regulējums, kurā šūna reaģē uz izmaiņām tās ekstracelulārajā vidē. Šis process notiek, pateicoties ārējo signālu pārraidei dažos molekulāros kurjātos caur membrānu.

Tirozīna fosforilācija izraisa proteīnu un olbaltumvielu mijiedarbības secīgu aktivāciju, kā rezultātā mainās gēnu ekspresija vai mainās šūnu reakcija..

Olbaltumvielas, kas satur SH2 domēnus, ir iesaistītas regulējošos ceļos, kas saistīti ar būtiskiem šūnu procesiem, piemēram, citoskeleta pārkārtošanu, homeostāzi, imūnreakcijām un attīstību..

Evolūcija

SH2 domēna klātbūtne ir ziņota primitīvajā vienšūnu organismā Monosiga brevicollis. Tiek uzskatīts, ka šis domēns attīstījās kā invariants signālierīce ar tirozīna fosforilācijas izskatu.

Spekulē, ka domēna senču izvietojums kalpoja, lai virzītu kināzes uz to substrātiem. Tādējādi, palielinoties organismu sarežģītībai, SH2 domēni evolūcijas gaitā ieguva jaunas funkcijas, piemēram, kināžu katalītiskā domēna allosterisko regulēšanu..

Klīniskās sekas

Lymphoproliferative saistīts ar X

Daži mutācijas SH2 domēni ir identificēti kā slimības. Mutācijas SH2 domēnā SAP izraisa X saistītu limfoproliferatīvu slimību, kas izraisa augstu jutības pieaugumu pret noteiktiem vīrusiem, un tādējādi notiek nekontrolēta B šūnu proliferācija..

Proliferācija rodas tāpēc, ka SH2 domēnu mutācija izraisa kļūdas signalizācijas ceļos starp B un T šūnām, kas izraisa vīrusu infekcijas un nekontrolētu B šūnu augšanu..

Agammaglobulinēmija, kas saistīta ar X hromosomu

Līdzīgi, mutācijas Bruton proteīna kināzes SH2 domēnā ir atbildīgas par stāvokli, ko sauc par agammaglobulinēmiju.

Šis stāvoklis ir saistīts ar X hromosomu, to raksturo B šūnu trūkums un spēcīga imūnglobulīna koncentrācijas samazināšanās.

Noonanas sindroms

Visbeidzot, mutācijas SH2 domēna N terminālajā reģionā proteīna tirozīna fosfatāzē 2 ir Noonanas sindroma cēlonis..

Šo patoloģiju galvenokārt raksturo sirds slimība, īss augums, ko izraisa augšanas ātruma samazināšanās un sejas un skeleta anomālijas. Turklāt stāvoklis var radīt garīgo un psihomotorisko atpalicību ceturtajā daļā no pētītajiem gadījumiem.

Atsauces

1. Berg, J. M., Stryer, L., un Tymoczko, J. L. (2007). Bioķīmija. Es mainīju.
2. Filippakopoulos, P., Müller, S., un, Knapp, S., (2009). SH2 domēni: nonreceptor tirozīna kināzes aktivitātes modulatori. Pašreizējais atzinums strukturālajā bioloģijā, 19(6), 643-649.
3. Kurochkina, N. (Red.). (2015). Sh Domains: struktūra, mehānismi un lietojumprogrammas. Springer.
4. Sawyer, T. K. (1998). Src homoloģija-2 domēni: struktūra, mehānismi un zāļu atklāšana. Peptīdu zinātne, 47(3), 243-261.
5. Schlessinger, J. (1994). SH2 / SH3 signalizācijas proteīni. Pašreizējais viedoklis ģenētikā un attīstībā, 4(1), 25-30.