Caspasa struktūra, veidi un funkcijas



The kaspāzes tie ir ieprogrammētas šūnu nāves ceļa vai apoptozes efektorproteīni. Viņi pieder pie ļoti konservētu cisteīna atkarīgu un aspartātu specifisku proteāžu ģimenes, no kurām nāk viņu nosaukums.

Tās aktīvajā vietā kā katalītisku nukleofilu izmanto cisteīna atlikumu, lai savās struktūrās sadalītu proteīnu substrātus ar aspartīnskābes atlikumiem, un šī funkcija ir izšķiroša apoptotiskās programmas izpildei..

Apoptoze ir ārkārtīgi svarīgs notikums daudzšūnu organismos, jo tam ir svarīga loma homeostāzes uzturēšanā un audu integritātes saglabāšanā..

Par caspases kas apoptozes loma veicina kritiskajiem procesiem homeostāzes un remontu, kā arī šķelšana strukturālo komponentu rezultātā sakārtotu un sistemātisku demontāžas šūnu nāves.

Šie fermenti vispirms tika aprakstīti C. elegansā, un tad saistītie gēni tika konstatēti zīdītājiem, kur viņu funkcijas tika noteiktas, izmantojot dažādas ģenētiskās un bioķīmiskās pieejas..

Indekss

  • 1 Struktūra
    • 1.1 Aktivizēšana
  • 2 veidi
  • 3 Funkcijas
    • 3.1. Apoptotiskās funkcijas
    • 3.2. Ne-apoptotiskas funkcijas
    • 3.3 Imūnfunkcija
    • 3.4. Šūnu proliferācijā
    • 3.5 Citas funkcijas
  • 4 Atsauces

Struktūra

Katra aktīvā kaspāze tiek iegūta, apstrādājot un apvienojot divas pro-kasasas zimogēna prekursorus. Šie prekursori ir trīspusējas molekulas ar "neaktīvu" katalītisko aktivitāti un molekulmasu no 32 līdz 55 kDa..

Trīs reģioni ir pazīstami kā p20 (lielo iekšējo centrālo domēnā 17 līdz 21 kDa, un kas satur aktīvo vietu katalītiskā subvienības), P10 (C-gala domēnu no 10 līdz 13 kDa pazīstams arī kā mazas katalītiskā apakšvienībā) un domēna DD (nāve domēns, 3-24 kDa, kas atrodas pie N-gala).

Dažās pro-kaspāzēs domēni p20 un p10 tiek atdalīti ar nelielu atstarpi. Nāves gala domēniem vai DD N-gala galā ir 80-100 atlikumi, kas veido apoptotisko signālu transdukcijā iesaistītā superģimna strukturālos motīvus..

DD domēns, savukārt, ir sadalīta divās apakšjomās, nāve efektora (DED) un caspase atlases domēna (CARD), kas tiek veidoti ar alfa-spirālēm 6-7 amphipathic antiparallel mijiedarbojas ar citas olbaltumvielas vai hidrofobu ar elektrostatiskās mijiedarbības.

Kaspāzēm ir daudz konservētu atlieku, kas ir atbildīgas par struktūras vispārēju izveidi un tās mijiedarbību ar ligandiem zimogēnu montāžas un apstrādes laikā, kā arī ar citiem regulējošiem proteīniem..

Pro-kaspāzēm 8 un 10 ir divi DED domēni, kas izvietoti tandēmā savā pro-domēnā. Pro-kaspāzēm 1, 2, 4, 5, 9, 11 un 12 ir CARD domēns. Abi domēni ir atbildīgi par iniciatoru kaspāžu piesaisti nāves vai iekaisuma indukcijas kompleksiem.

Aktivizēšana

Katra pro-kaspāze tiek aktivizēta, reaģējot uz specifiskiem signāliem un selektīvā proteolītiskā apstrādē specifiskos aspartīnskābes atlikumos. Apstrāde beidzas ar homodimēru proteāžu veidošanos, kas uzsāk apoptotisko procesu.

Iniciatora kaspāzes tiek aktivizētas ar dimerizāciju, bet efektorus aktivizē, sadalot domēnus. Ir divi veidi, kā aktivizēt kaspāzes; ārējo un iekšējo.

Ārējais ceļš vai ceļš, ko izraisa nāves receptors, ietver nāves signālierīces kompleksa piedalīšanos pro-kaspāzēm-8 un 10 aktivatora kompleksā..

Iekšējais ceļš vai mitohondriju izraisītais ceļš izmanto apoptosomu kā pro-kaspāzes-9 aktivācijas kompleksu..

Veidi

Zīdītājiem ir aptuveni 15 dažādas kaspāzes, kas nāk no vienas ģenētiskās ģimenes. Šī ģimene aptver citas apakšgrupas, kas iedalītas kategorijās atkarībā no pro-domēnu atrašanās vietas un to funkcijām.

Parasti zīdītājiem ir zināmas 3 kaspāžu apakšklases:

iekaisuma vai grupa I 1-Caspases: caspases liels pro-domēns (caspase-1, caspase-4, caspase-5, caspase-12, caspase-13 un caspase-14), kam ir svarīga loma nobriešanas citokīnu un ar iekaisuma reakciju.

2-iniciators caspases apoptozi vai II grupa ir pro-domēna ilgu (90 aminoskābes), kas satur vai DED domēna (caspase-8 un caspase-10) vai domēns caspase vervēšanu (caspase-2 un caspase-9)

3-efektora kaspāzes vai III grupa: satur īsus pro-domēnus (20-30 aminoskābes).

Funkcijas

Lielākā daļa atsevišķu kaspāžu funkciju ir izskaidrotas ar ģenētiskās klusēšanas vai mutantu iegūšanas eksperimentiem, nosakot katrai no tām īpašas funkcijas..

Apoptotiskas funkcijas

Lai gan ir apoptotiski ceļi, kas nav atkarīgi no kaspāzēm, šie fermenti ir ļoti svarīgi daudziem ieprogrammētas šūnu nāves gadījumiem, kas nepieciešami, lai pareizi attīstītu vairumu daudzšūnu organismu sistēmas.

Apoptotiskajos procesos kaspāzes ierosinātāji ir kaspāzes -2, -8, -9 un -10, bet starp efektora kaspāzēm ir kasasas -3, -6 un -7..

To specifiskie intracelulārie mērķi ietver olbaltumvielas no kodollapas un citoskeleta, kuru šķelšanās veicina šūnu nāvi.

Ne-apoptotiskas funkcijas

Kaspāzes ne tikai spēlē apoptotisku lomu šūnā, jo dažu šo fermentu aktivācija ir pierādīta, ja nav šūnu nāves procesu. Tās ne-apoptotiskā loma ietver proteolītiskās un ne-proteolītiskās funkcijas.

Tie piedalās fermentu proteolītiskajā apstrādē, lai izvairītos no šūnu demontāžas; tās mērķu vidū ir proteīni, piemēram, citokīni, kināzes, transkripcijas faktori un polimerāzes.

Šīs funkcijas ir iespējamas, pateicoties pro-kaspāzu vai to proteolītisko mērķu pēctranslācijas apstrādei, telpiskajai atdalīšanai starp šūnu nodalījumiem vai citu efektoru proteīnu regulēšanu augšpusē.

Imūnās funkcijas

Daži iesaistītie nozīmīgiem faktoriem apstrādei imūnsistēmu, kā gadījumā caspase-1 pārstrādes pro-interleikīna-1β caspases veidot IL-1β nobriedusi, kas ir galvenais starpnieks iekaisuma reakciju.

Caspase-1 ir atbildīgs arī par citu interleukīnu, piemēram, IL-18 un IL-33, apstrādi, kas ir iesaistīti iekaisuma reakcijā un iedzimtajā imūnreakcijā..

Šūnu proliferācijā

Daudzējādā ziņā kaspāzes ir iesaistītas šūnu proliferācijā, īpaši limfocītos un citās imūnsistēmas šūnās, un kaspāze-8 ir viens no svarīgākajiem iesaistītajiem fermentiem..

Šķiet, ka Caspase-3 darbojas arī šūnu cikla regulēšanā, jo tā spēj apstrādāt ciklīna atkarīgo kināzes (CDK) p27 inhibitoru, kas veicina šūnu cikla indukcijas progresēšanu..

Citas funkcijas

Dažas kaspāzes ir iesaistītas šūnu diferenciācijas gaitā, jo īpaši šūnās, kas nonāk postmitotiskā stāvoklī, ko dažkārt uzskata par nepilnīgu apoptozes procesu..

Caspase-3 ir būtiska, lai pareizi diferencētu muskuļu šūnas un citas kaspāzes ir iesaistītas mieloīdu, monocītu un eritrocītu diferencēšanā..

Atsauces

  1. Chowdhury, I., Tharakan, B. un Bhat, G. K. (2008). Caspases - atjauninājums. Salīdzinošā bioķīmija un fizioloģija, B daļa, 151, 10-27.
  2. Degterevs, A., Boyce, M., un Yuan, J. (2003). Desmitgades kaspāzes. Onkogēns, 22, 8543-8567.
  3. Earnsha, W.C., Martins, L.M., & Kaufmann, S.H. (1999). Zīdītāju kaspāzes: struktūra, aktivācija, substrāti un funkcijas apoptozes laikā. Biochemistry gada pārskats, 68, 383-424.
  4. Lodish, H., Berk, A., Kaiser, C. A., Krieger, M., Bretscher, A., Ploegh, H., ... Martin, K. (2003). Molecular Cell Biology (5. izdevums). Freeman, W. H. & Company.
  5. Nicholson, D., un Thornberry, N. (1997). Kaspāzes: slepkavu proteāzes. TIBS Recenzijas, 22, 299-306.
  6. Stennicke, H. R., un Salvesen, G. S. (1998). Kaspāžu īpašības. Biochimica et Biophysica Acta, 1387, 17-31.